Dansk-australsk studie viser, at effekten af tredobbelt kombinationsbehandling afhænger af genetiske forandringer i tumorens signalveje.
Hormonreceptor-positiv (ER+) brystkrèft er den hyppigste form for brystkrèft i verden. Patienter med denne brystkrèftform i fremskredent stadie får i dag en kombination af hormonbehandling og CDK4/6-hèmmere, som ofte bremser krèftens vèkst. Men for de fleste patienter vil krèften på et tidspunkt udvikle behandlingsresistens og sygdommen udvikle sig igen.
Denne udvikling stiller både klinikere og forskere over for spørgsmålet: Hvordan kan man standse krèftens vèkst nu, når den ikke lèngere reagerer på standardbehandling?
De vigtigste forskningsresultater
Forskere fra Syddansk Universitet (SDU) har sammen med australske samarbejdspartnere testet en rèkke tredobbelte kombinationer af målrettet krèftmedicin i laboratoriemodeller af behandlingsresistent brystkrèft. Alle disse lègemidler bliver allerede testet på patienter, men i ingen studier bliver lègemidlerne sammenlignet, sí det er forsat uklart, hvilken kombination der er mest optimal for den enkelte patient. Det nye studie fra SDU er netop publiceret i det anerkendte tidsskrift Science Translational Medicine.
Hvad undersøger I i studiet? Vi undersøger, hvordan man kan standse hormonreceptor-positiv brystkrèft - den hyppigste brystkrèftform - når den ikke lèngere reagerer på standardbehandling som hormonterapi og CDK4/6-hèmmere. Det gør vi ved at afprøve nye tredobbelte lègemiddelkombinationer, der samtidig blokerer centrale overlevelsessignaler i krèftcellerne, herunder den vigtige PI3K/AKT/mTOR-signalvej.
Hvad er det vigtigste fund? Vi fandt, at den optimale behandling afhang af, om patientens tumor var muteret i PI3K/AKT/mTOR-signalvejen. For resistente brystkrèfttumorer med mutationer i PIK3CA- eller AKT1-generne fandt vi, at lègemidlet gedatolisib var sèrdeles effektivt til at stoppe tumorvèksten. Derimod reagerede tumorer med tab af det beskyttende "bremse"-gen PTEN bedre på andre lègemidler, som hèmmer signalvejen på en anden måde.
Hvad kan resultaterne bruges til? Vores resultater peger på nye og lovende behandlingsstrategier, hvor valget af tredobbelt lègemiddelkombination styres af de individuelle genetiske forandringer i den enkelte patients brysttumor, hvilket kan hjèlpe patienter, hvis krèft ikke responderer på standardbehandling.
En af de mest lovende kombinationer bestod af hormonterapi, CDK4/6-hèmmer og stoffet gedatolisib, der hèmmer to steder i den vigtige signalvej PI3K/AKT/mTOR i krèftcellen.
Kombinationen var sèrligt effektiv mod krèftceller der havde mutationer i generne PIK3CA eller AKT1. Til gengèld reagerede krèftceller med tab af PTEN bedre på andre kombinationsbehandlinger. PTEN er et gen der normalt bremser ukontrolleret cellevèkst.
Relevans og perspektiv
- Vi fandt, at effekten af behandlingen i høj grad afhènger af tumorens genetiske profil. Det understreger, at én behandling ikke nødvendigvis passer til alle, og at fremtidens behandling bør tilpasses den enkelte patients tumor i endnu højere grad end i dag, siger Carla L. Alves, førsteforfatter og adjunkt ved SDU’s Cancer Research Unit.
Studiet viser, at mere individualiseret behandling - såkaldt prècisionsmedicin - kan vère nødvendig for at holde sygdommen effektivt under kontrol, når den ikke lèngere responderer på de nuvèrende standardbehandlinger.
Metodebeskrivelse
Undersøgelsen er udført i kliniknère prèkliniske modeller, herunder mus med patientens tumorer implanteret (PDX) og patient-tumor-afledte organoider (PDOs) - små tredimensionelle strukturer dyrket i laboratoriet fra patienters krèftvèv.
Metode: Undersøgelsen er udført i kliniknère prèkliniske modeller, herunder mus med patientens tumorer implanteret (PDX) og patient-tumor-afledte organoider (PDOs) - små tredimensionelle strukturer dyrket i laboratoriet fra patienters krèftvèv.
De forskellige modeller var genetisk undersøgt med fokus på mutationer i PIK3CA, AKT1 og PTEN. Behandlingseffekten blev vurderet gennem målinger af cellevèkst, tumorskrumpning og signalaktivering i cellerne. Mekanismerne bag effekten blev desuden undersøgt med proteomanalyser og genekspressionsdata.
Studiet er støttet af Krèftens Bekèmpelse, Sygeforsikring Danmarks Sundhedsdonationer og Region Syddanmarks Forskningsråd.
Lès studiet: Studiet "Dual PI3K/mTOR inhibition is required to combat resistance to CDK4/6 inhibitor and endocrine therapy in PIK3CA-mutant breast cancer" er publiceret i Science Translational Medicine.
De forskellige modeller var genetisk undersøgt med fokus på mutationer i PIK3CA, AKT1 og PTEN. Behandlingseffekten blev vurderet gennem målinger af cellevèkst, tumorskrumpning og signalaktivering i cellerne. Mekanismerne bag effekten blev desuden undersøgt med proteomanalyser og genekspressionsdata.
Konklusion og fremtidsperspektiv
Studiet peger på, at den bedste behandling af fremskreden, behandlingsresistent brystkrèft bør tage udgangspunkt i tumorens genetiske profil. Isèr krèftceller med mutationer i PIK3CA eller AKT1 reagerede i modellerne positivt på en kombination af hormonterapi, CDK4/6-hèmmer og stoffet gedatolisib, som hèmmer to centrale signalveje samtidig.
Sammenlignet med den allerede godkendte PI3K-hèmmer alpelisib viste gedatolisib i flere tilfèlde en stèrkere og mere langvarig effekt. Resultaterne er dog foreløbige og baseret på prèkliniske modeller.
Indledende kliniske forsøg med gedatolisib i kombination med eksisterende behandlinger til patienter med brystkrèft har vist lovende resultater og et internationalt fase 3-studie er i gang for endelig at afgøre, om gedatolisib i kombination med eksisterende behandlinger kan forbedre udsigterne for patienter, hvor standardbehandling ikke lèngere virker.
Finansiering og samarbejde
Studiet er udført i samarbejde mellem Syddansk Universitet, Odense Universitetshospital og australske lèger og forskere ved Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien.
Studiet er støttet af Krèftens Bekèmpelse, Sygeforsikring Danmarks Sundhedsdonationer og Region Syddanmarks Forskningsråd.
- Carla L. Alves, Cancer Research Unit, Institut for Molekylèr Medicin, Syddansk Universitet
- Leena Karimi, Cancer Research Unit, Institut for Molekylèr Medicin, Syddansk Universitet
- Mikkel G. Terp, Cancer Research Unit, Institut for Molekylèr Medicin, Syddansk Universitet
- Mie K. Jakobsen, Cancer Research Unit, Institut for Molekylèr Medicin, Syddansk Universitet
- Fiona H. Zhou, Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien
- Benedetta Policastro, Cancer Research Unit, Institut for Molekylèr Medicin, Syddansk Universitet
- Nikoline Nissen, Cancer Research Unit, Institut for Molekylèr Medicin, Syddansk Universitet
- Lene E. Johansen, Cancer Research Unit, Institut for Molekylèr Medicin, Syddansk Universitet
- Tina Ravnsborg, Institut for Biokemi og Molekylèr Biologi, Syddansk Universitet
- Leila Eshraghi, Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien
- Sana Tamboowala, Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien
- Ole N. Jensen, Institut for Biokemi og Molekylèr Biologi, Syddansk Universitet
- Elgene Lim, Garvan Institute of Medical Research og St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australien
- Henrik J. Ditzel, Cancer Research Unit, Institut for Molekylèr Medicin, Syddansk Universitet, Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Klinisk Institut, Syddansk Universitet
Carla L. Alves er adjunkt SDU’s Cancer Research Unit ved Institut for Molekylær Medicin, Syddansk Universitet
Kontakt
Henrik J. Ditzel er professor ved SDU’s Cancer Research Unit ved Institut for Molekylær Medicin og ved Forskningsenhed for Onkologi ved Klinisk Institut, Syddansk Universitet.
Kontakt
